隨著“新十條”優化防控措施的發佈，國內疫情防控也面臨著新形勢。一方面各地積極推動復工復產，另一方面感染人數上升，醫院也面臨“大考”。
1藥網曾短暫上架新冠口服藥。
隨著疫情形勢的轉變，人們對治療藥物的需求和期待也日趨強烈。12月13日，1藥網被傳App“網售”新冠口服藥Paxlovid 的消息沖上熱搜，定價為2980元每盒。隨後當天該藥品便被下架，平臺回應並非網售，隻是按規定通過互聯網醫院為符合條件的患者提供診療和用藥服務。
新冠疫情（SARS-COV-2）暴發以來，國內外已有多種疫苗上市，但治療藥物目前仍存在短板。不少企業將目光集中在抗新冠病毒藥物的研發上，尤其集中在以3CL蛋白酶等為主要抗病毒靶點的小分子口服藥研發這一領域。有人認為，藥物是疫苗之外抗新冠的第二道防線，甚至是終結疫情的最後一塊“拼圖”。
在國外，目前已經批準上市的新冠口服藥有：默沙東的Molnupiravir（莫諾拉韋）、輝瑞的Paxlovid（奈瑪特韋，全球首款針對新冠病毒的口服3CL蛋白酶抑制劑）和日本鹽野義制藥公司研發的XOCOVA片劑（有效成分是富馬酸恩賽特韋）；在國內，真實生物的阿茲夫定片，是首款獲批的國產新冠口服藥物。
除Paxlovid之外，國內外也有多項基於3CL靶點藥物的研究正在加速推進中。
比如日本的S-217622是通過高通量篩選獲得的一款口服3CL蛋白酶抑制劑。且由於其良好的藥代性質，有望實現新冠的單藥治療，擺脫輝瑞Paxlovid對於Ritonavir的依賴。目前正計劃開展全球III期臨床試驗。
在國內，前沿生物的FB2001、君實生物/旺山旺水的VV993、先聲藥業的SIM0417也是以3CL為靶點，均加緊瞭研發步伐。此外，國內還有眾生藥業研發的口服抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制劑RAY1216片藥物、廣生中霖和藥明康德合作研發的GST-HG171等處於推進臨床研究階段。
最後一塊“拼圖”？
從流感到新冠，人們常常將疫情終結的希望放在疫苗和“特效”藥上。
回顧百年流感治療史，人們不斷尋找規律，研發疫苗和藥物，但當下依舊沒有解決流感的完美方案。而在新冠疫情中，除瞭疫苗研發之外，小分子口服藥因其相對的優勢，被部分人認為是終結疫情的最後一塊“拼圖”。
病毒學傢、香港大學李嘉誠醫學院生物醫學學院教授金冬雁提到，實際上，真正能對付流感的是人本身的免疫力。當然，滅活疫苗、減毒活疫苗以及藥物發揮瞭一定作用，但並不能認為靠“疫苗+藥物”的組合就能讓人類免於流感影響，真正起作用的因素仍是大多數人感染之後獲取的免疫力。
新冠和流感本質不同，但在這一點上有些許相似，想要讓人類免於新冠影響，同樣需要靠免疫力。
金冬雁說，疫苗和藥物，這二者之間的關系為互補，但地位不同。疫苗是更重要、更根本的要素，如果疫苗打得好，自己本身就有免疫力，並不需要抗病毒藥，藥物是在一些人因沒打疫苗但又需要挽救生命時起到一點補充作用。總的來說，藥物和疫苗可以互相配合，但是疫苗的作用遠大於藥物，且無法被取代。
自新冠疫情伊始，就有多傢藥企投入疫苗和抗新冠藥物研發，目前，藥物主流研發方向為中和抗體與小分子口服藥物。需要說明的是，新冠口服藥和佈洛芬、退燒藥等是完全不同的藥物，前者是抗病毒，後者是緩解癥狀。
2021年12月，國傢藥監局批準的安巴韋單抗/羅米司韋單抗便是中和抗體藥物。今年2月12日，藥監局又批準瞭口服小分子抗新冠藥物奈瑪特韋片/利托那韋片（Paxlovid），並納入醫保。今年7月，阿茲夫定片獲批，成為首個上市的國產小分子口服新冠藥。
不過，金冬雁提到，大部分中和抗體藥物都趕不上毒株變化的速度，且價格相對昂貴。病毒學專傢常榮山同樣認為，一些已上市的單抗藥物，效果不如口服藥，價格也更貴，給藥要求更高（一般采用註射），在海外用得沒那麼多。
相對來說，小分子藥物的“研發賽道”競爭更為激烈。全球范圍內獲批的新冠治療口服藥物包括默沙東的Molnupiravir、輝瑞的Paxlovid，以及今年11月份獲批的日本鹽野義的XOCOVA片劑。
其中，輝瑞的Paxlovid作為全球首款針對新冠病毒的口服3CL蛋白酶抑制劑，於2021年12月獲FDA緊急授權，其臨床研究結果顯示，在出現癥狀的3天內服藥，患者住院或死亡的風險能降低89%，在5天內服藥則可降低88%。這一數據顯著好於默沙東的Molnupiravir。
國傢傳染病醫學中心副主任、復旦大學附屬華山醫院主任醫師張繼明在接受中新網采訪時也提到，從臨床使用情況來看，高危人群及早服用Paxlovid確實能夠有效預防重癥。
張繼明還稱，盡管奧密克戎毒株的毒性比原始毒株和德爾塔毒株要低，但對沒有打疫苗的高危人群來講，尤其是免疫缺陷人群，仍有可能致命。此外，免疫力低的人群有可能表現為無癥狀感染或較輕，也不能掉以輕心。
抗新冠病毒的熱門靶點
藥物需要結合靶點才能發揮作用。目前，新冠病毒的RNA依賴性RNA聚合酶、PLpro、3CL蛋白酶及解旋酶等病毒蛋白酶是主要的抗病毒的靶點。
而由於Paxlovid的積極效果，3CL蛋白酶也進入公眾的視野。病毒學專傢常榮山常榮山解釋，新冠病毒中，3CL蛋白酶是在病毒自身編碼中剪切和加工RNA的主要蛋白酶，Paxlovid的靶點正是3CL蛋白酶，通過3CL蛋白酶抑制劑對抗病毒發展。
雖然藥物眾多，但他認為“多管齊下”可能不是最好的辦法。
“最好是使用最有效、有數據支撐的藥物，並且加強監管。”常榮山說，通過真實世界的數據可以看出來，有些正在被使用的抗病毒藥物明顯不如其他藥，這個藥物又主要在老年人群中使用，如果放開，吃虧的正是他們。
在真實世界，Paxlovid的表現仍然不錯。
奧密克戎變異株為主要流行株的時期，在以色列的一項大型研究中，研究者比較瞭3902例接受Paxlovid的患者和105352例未接受Paxlovid的患者的結局發現：65歲以上患者中，治療組的住院率較低，不論患者的既往免疫力如何，均有獲益；在40-65歲患者中，兩者住院率相似。該研究於2022年 8月發表在《新英格蘭醫學雜志》上。
2個月後，國際權威期刊《柳葉刀》又發佈瞭香港地區兩款新冠口服藥Paxlovid和Molnupiravir對治療奧密克戎感染有效性的真實世界研究。研究者分析瞭2022年2月26日至6月26日期間，共1074856例新冠感染者的電子健康記錄，他們大部分都屬於新冠感染的高危人群——年齡超過60歲，且未完成疫苗接種。
使用Paxlovid的患者及對照組狀況
結果顯示，早期使用兩款新冠藥物顯著降低瞭老年人的疾病進展和死亡風險，其中，Paxlovid效果優於Molnupiravir，顯著減少瞭患者疾病進展風險和死亡風險。
不過，金冬雁同時提醒，大規模使用抗病毒藥還可能帶來的一種風險，即這個病毒可能進化，具備抗藥性瞭，比如曾用來抑制流感病毒的“金剛烷胺”，在大規模使用之後，病毒對藥物產生瞭抗藥性，導致其近乎失效。
“目前暫未發現Paxlovid會隨著病毒變異失去有效性，它對現在流行的奧密克戎仍然有效，這一點跟抗體藥物有所不同，但說不準以後的變化，以及它產生抗性的毒株能不能變成優勢毒株，仍是一個未知數。”他說。
除Paxlovid之外，國內外也有多項基於3CL靶點藥物的研究正在推進中。
比如日本的S-217622是通過高通量篩選獲得的一款口服3CL蛋白酶抑制劑。且由於其良好的藥代性質，有望實現新冠的單藥治療，擺脫輝瑞Paxlovid對於Ritonavir的依賴。目前正計劃開展全球III期臨床試驗。
在國內，前沿生物的FB2001、君實生物/旺山旺水的VV993、先聲藥業的SIM0417也是以3CL為靶點，均加緊瞭研發步伐。
國內最新的消息是，先聲藥業（02096.HK）12月18日在港交所發佈公告稱，其與中國科學院上海藥物研究所、武漢病毒研究所合作的抗新冠病毒候選創新藥先諾欣™（SIM0417：一款針對SARS-CoV-2病毒復制必須的3CL蛋白酶的小分子抗新冠候選創新藥與利托那韋的組合包裝藥物）取得階段性重大進展：該藥物的II/III期臨床研究已完成全部1208例患者入組，成為國內3CL靶點口服小分子藥物首個II/III期臨床研究入組完成的項目。該研究由中國醫學科學院、國傢呼吸醫學中心王辰院士和中日友好醫院副院長曹彬教授牽頭，臨床給藥方案為先諾欣™對照安慰劑，連續口服5天，研究重點包括至COVID-19癥狀恢復所需的時間，病毒載量下降等。
前沿生物11月23日公告，霧化吸入用FB2001獲批開展ⅡⅢ期臨床試驗，用於治療輕型、普通型新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染。霧化吸入用FB2001臨床前研究顯示，經霧化吸入給藥，FB2001在大鼠和犬具有良好的安全性,在大鼠和犬的上呼吸道和肺部有很高的藥物濃度。
君實醫學官微12月16日消息，由君實生物合資子公司上海旺實生物醫藥科技有限公司發起的一項在輕-中度新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）受試者中評價JT001（VV116）有效性和安全性的多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照、III期臨床研究正在開展。
此外，國內還有眾生藥業研發的口服抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制劑RAY1216片藥物、廣生中霖和藥明康德合作研發的GST-HG171等處於推進臨床研究階段。
治療藥物如何觸達需要人群？
隨著感染人數上升，老年和長期病患者等重點人群亟待關註。
在12月15日國務院聯防聯控機制召開的新聞發佈會上，國傢衛健委基層衛生健康司司長聶春雷答記者問稱，疫情期間，老年人尤其是有基礎性疾病的、需要血液透析的患者，還有一些其他基礎病的患者等，是我們重點關註的人群……目前，已作全面部署，摸底調查相關情況。
20日，國傢藥監局副局長黃果在市場監管總局涉疫藥品和醫療用品穩價格保質量專題新聞發佈會表示，將加強應急審評審批，服務臨床用藥需求。截至目前，國傢藥監局已附條件批準新冠病毒疫苗5個，另有8個新冠病毒疫苗經有關部門論證同意後納入緊急使用；批準治療藥物11個、各類檢測試劑128個。此外，堅守質量安全底線，強化藥品生產流通監管，嚴查違法違規行為，形成強大震懾效應。
常榮山認為，現在防疫格局是“由防轉治”，除瞭對癥治療的治咳嗽、止痛和退燒的藥，針對重癥、可能發展成重癥群體需要的藥物，同樣得重視起來。
金冬雁認為，（相關部門）可以戰略儲備一部分的藥物，提供給需要的人，即60歲或以上的長者，以及60歲以下患有一種或以上長期病患的病人，且需要在第一時間給藥。
網售會是讓藥物觸達需要人群的辦法嗎？常榮山認為，目前，不管是哪種抗新冠病毒藥物，都不適合在藥店或者網絡上直接出售。藥物是把雙刃劍，有其禁忌癥和適應癥，尤其是某些藥物還沒有被大量使用過，也沒有靠譜的臨床數據，卻已批準上市銷售，風險更大。藥店沒辦法為消費者把控這種風險。
金冬雁認為，隨之出現的問題是：藥物不一定會落入真正需要的人手中，花錢的人會能更輕松地獲得藥物。“我不反對提供一個途徑銷售藥物，但如果隻有這一條途徑，進而可能導致有錢的人囤貨，對於防疫是沒有幫助的。”他再次強調，第一時間把藥送到需要用藥的人手裡，這一點才是最重要的。
在治療中，給藥的“時效性”很重要。
國傢傳染病醫學中心副主任、復旦大學附屬華山醫院主任醫師張繼明在接受中新網采訪時提到瞭治療時間的重要性：“太晚瞭效果並不好。一般三天內最好，五天內也還可以，大於五天效果就不好瞭。”
“能不能第一時間給藥，怎麼能夠實現第一時間給藥，這是我們醫院管理部門所面臨的一個重要問題，也是是診療體系面臨的挑戰。”金冬雁說。
他提到，目前，在有些國傢和地區，Paxlovid是由註冊藥劑師或醫生看過病人情況後免費提供；新加坡則規定不打疫苗的人用藥需要自費，打過疫苗的人用藥可免費。香港的做法是一經抗原檢測確診，經診斷是適用藥物的人群，便馬上進行治療，在感染者還未出現重癥時給藥最有效。“有些老人傢問我們，確診很多天之後，還能不能用這個藥，實際上很可能沒作用瞭，這個藥是在一開始感染病毒之時，越早使用越好。”